Il Principato di Cosimo I

Assassinando Alessandro, il giovane Lorenzino de Medici riaprì a Firenze la questione costituzionale. Il Principato non si era ancora radicato in modo certo e la successione al potere si rivelava incerta. In politica estera, il predominio dell'Imperatore sull'Italia centrale non era gradito al Papa Paolo III che pure, nei fatti, rimase sostanzialmente neutrale tra Carlo V e il monarca francese Francesco I.

Tre gruppi si formarono allora a Firenze: il primo, formato dai popolari, mirava all'istituzione della repubblica e del governo libero; il secondo,  formato dalle personalità un tempo fedeli ad Alessandro, sosteneva apertamente la sua fedeltà incondizionata all'Imperatore; mentre il terzo, formato dagli aristocratici che componevano il Consiglio dei Quarantotto, ambiva ad un Principato moderato non asservito alle volontà dell'Impero. 

Sostenuto da Francesco Guicciardini e da Francesco Vettori, fu eletto Cosimo de Medici, figlio del capitano di ventura Giovanni dalle bande nere. Questo non venne nominato Duca, ma soltanto Capo della città di Firenze. 

Sembrava dunque sconfitta la politica dei consiglieri filo-imperiali, che trovava nel cardinale Cybo il suo più prestigioso rappresentante.  Ma, una volta conquistato il potere, Cosimo I, consapevole della rilevanza politica dell'alleanza con l'Impero, finì per deludere le speranze della classe aristocratica, appoggiandosi proprio al partito degli antichi consiglieri di Alessandro. 

Sconfitta l'opposizione degli esuli fiorentini nella battaglia di Montemurlo, il 30 settembre 1537, Cosimo I ottenne dall'Imperatore la conferma del titolo di Duca e sposò Eleonora di Toledo, figlia del vicerè di Napoli.

La politica estera di Cosimo seppe abilmente districarsi tra Francia e Impero, appoggiando da un lato la monarchia francese e riconoscendo dall'altro la supremazia politica dell'imperatore. E di certo non si può negare efficacia a questo tipo di condotta, visto che questa riuscì a riconsegnare a Firenze una certa dose di autonomia insieme alle fortezze perse durante gli anni della crisi. 

Non da meno fu l'abilità di Cosimo nel gestire gli affari interni al dominio fiorentino. In controtendenza rispetto ai suoi predecessori egli  non cercò di sfruttare i conflitti interni alle città a lui sottoposte, ma tentò di affermare la sua autorità assicurando la pace e la giustizia.